新藥之光！完勝百億重磅產(chǎn)品，百濟(jì)神州創(chuàng)新藥全球化再升級(jí)

　　在關(guān)鍵適應(yīng)癥上全面PK掉一款全球前十的暢銷(xiāo)藥是一種怎樣的體驗(yàn)?

　　百濟(jì)神州則向市場(chǎng)展示了:“完勝伊布替尼”,不是一句空話(huà)。

　　10月12日晚間,百濟(jì)神州公布全球3期A(yíng)LPINE試驗(yàn)的最新進(jìn)展:研究顯示,在復(fù)發(fā)或難治性(R/R)慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)成人患者中,經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)和研究者評(píng)估,百悅澤®(澤布替尼)對(duì) 比伊布替尼,達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的優(yōu)效性結(jié)果。澤布替尼總體耐受性良好,本次分析顯示的安全性結(jié)果與既往報(bào)告中一致。

　　由此,澤布替尼成為全球首個(gè)且唯一在CLL/ SLL中,“頭對(duì)頭”對(duì) 比伊布替尼,在PFS方面達(dá)到優(yōu)效性的BTK抑制劑。

　　這是繼今年4月公布ALPINE研究取得總緩解率(ORR)的優(yōu)效性之后,對(duì)關(guān)鍵次要終點(diǎn)PFS優(yōu)效性的確認(rèn)。雖然目前PFS的具體數(shù)據(jù)尚未公布,但這已基本宣告了頭對(duì)頭ALPINE研究將圓滿(mǎn)成功。

　　01.頭對(duì)頭“雙優(yōu)效”,奠定澤布替尼Best in class地位

　　這一結(jié)果,無(wú)疑奠定了澤布替尼在BTK抑制劑領(lǐng)域Best in class的地位。

　　目前,全球共有5款BTK抑制劑獲批上市,分別為強(qiáng)生/艾伯維的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼、吉利德的tirabrutinib和諾誠(chéng)健華的奧布替尼,其中伊布替尼2021年銷(xiāo)售額占據(jù)了全球BTK抑制劑領(lǐng)域接近75%的市場(chǎng)份額。

　　伊布替尼之所以能稱(chēng)霸市場(chǎng),得益于其作為全球首款獲批BTK抑制劑的先發(fā)優(yōu)勢(shì),在獨(dú)占市場(chǎng)的同時(shí),很長(zhǎng)一段時(shí)間保持絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的市場(chǎng)份額。

　　作為已經(jīng)上市近9年的一代BTK抑制劑,伊布替尼難免存在一定的不足。在一項(xiàng)真實(shí)世界的回顧性分析中,不少CLL患者存在關(guān)節(jié)痛、房顫、感染、感染性肺炎、出血和腹瀉五大類(lèi)的不良反應(yīng)發(fā)生,導(dǎo)致部分患者無(wú)法真正從伊布替尼當(dāng)中獲益,而隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),心血管毒性的發(fā)生也在增加。

　　患者急需一個(gè)療效更好、安全性更高的新一代BTK抑制劑。為了證明自家的澤布替尼優(yōu)效于伊布替尼,百濟(jì)神州選擇了最硬核的一條道路:和伊布替尼正面“單挑”(頭對(duì)頭PK)。

　　目前,澤布替尼是全球唯一一款在針對(duì)兩項(xiàng)血液惡性腫瘤的治療中,開(kāi)展頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)以評(píng)估療效和安全性的BTK抑制劑,足以證明百濟(jì)神州的信心和決心。

　　今年4月,百濟(jì)神州宣布,經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估,澤布替尼對(duì) 比伊布替尼顯示了更具優(yōu)勢(shì)的ORR,結(jié)果分別為80.4%和72.9%(雙側(cè)p值=0.0264)。其中,ORR的定義為完全緩解(CR)和部分緩解(PR)數(shù)據(jù)的總和;在安全性方面,接受澤布替尼治療的患者具有更低的心房顫動(dòng)或撲動(dòng)事件風(fēng)險(xiǎn)(4.6% vs 12.0%)。另外,澤布替尼組有13.0%患者因不良事件終止治療,而伊布替尼治療組則有17.6%患者因不良事件終止治療。

　　對(duì)于癌癥新藥而言,全球業(yè)界考量其療效的指標(biāo)包括OS(總生存期)、PFS(無(wú)進(jìn)展生存期)、ORR(總緩解率),其中對(duì)于慢性淋巴細(xì)胞白血病患者而言,通常比較重要的指標(biāo)主要是PFS和ORR。

　　由于慢淋患者的疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢、治療時(shí)間長(zhǎng),所以關(guān)注PFS指標(biāo)對(duì)于評(píng)估患者長(zhǎng)期的療效和生存質(zhì)量密切相關(guān);而ORR的評(píng)估相對(duì)短期,主要考察在一定時(shí)間內(nèi),藥物對(duì)腫瘤的影響和緩解情況。

　　向伊布替尼發(fā)起頭對(duì)頭挑戰(zhàn)的,不止?jié)刹继婺嵋粋�(gè),阿斯利康的阿卡替尼同樣在2021年1月公布了治療CLL頭對(duì)頭ELEVATE-RR研究的結(jié)果:阿卡替尼在主要終點(diǎn)PFS方面僅是非劣于伊布替尼,另一關(guān)鍵次要終點(diǎn)顯示阿卡替尼與伊布替尼相比,致使患者房顫不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

　　而澤布替尼治療CLL的頭對(duì)頭臨床ALPINE研究,則是先后在主要終點(diǎn)ORR、關(guān)鍵次要終點(diǎn)PFS都實(shí)現(xiàn)了優(yōu)效性,兩大核心數(shù)據(jù)的結(jié)合,足以讓大量業(yè)界人士信服。

　　非劣和優(yōu)效,一個(gè)是“我不比你差”,一個(gè)是“我比你強(qiáng)”,兩者高下立判。

　　更重要的是,澤布替尼的成功有可能意味著市場(chǎng)將誕生一個(gè)新的“BTK藥王”,更多淋巴瘤患者將因此而獲益。

　　02.大適應(yīng)癥沖關(guān)在即,臨床結(jié)果有望助力海外銷(xiāo)售放量

　　畢竟是最高規(guī)格的藥物PK,頭對(duì)頭固然要花費(fèi)巨大的人力、物力、財(cái)力,但從前人經(jīng)驗(yàn)來(lái)看,成功之后的回報(bào)往往也是可觀(guān)的。

　　以強(qiáng)生的銀屑病重磅藥古塞奇尤單抗(IL-17單抗)為例,2019年古塞奇尤單抗在頭對(duì)頭司庫(kù)奇尤單抗(2021銷(xiāo)售額47.18億美元)的III期試驗(yàn)中全面優(yōu)勝,使其名聲大噪。自此之后,古塞奇尤單抗市場(chǎng)銷(xiāo)售再次加速,銷(xiāo)售額從2018年的5.44億美元迅速攀升至2020年的13.47億美元,2021年銷(xiāo)售額達(dá)到21.27億美元,年復(fù)合增速超57%。

　　憑借海外市場(chǎng)的迅速拓展、差異化的產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)和治療潛力,澤布替尼近兩年在海外產(chǎn)品銷(xiāo)售有著顯著加速的趨勢(shì)。

　　2021年,澤布替尼在美國(guó)的銷(xiāo)售收入獲得大幅增長(zhǎng),收入達(dá)到7.46億元,同比大增492.1%。

　　2022年上半年,澤布替尼實(shí)現(xiàn)全球銷(xiāo)售額15.14億元人民幣,同比增長(zhǎng)262.9%;其中在美國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售達(dá)到10.15億人民幣,同比增長(zhǎng)504.5%,高于去年全年美國(guó)收入。

　　創(chuàng)新藥放量不僅在于市場(chǎng)的認(rèn)可,同時(shí)另一重因素在于適應(yīng)癥覆蓋人群的擴(kuò)大。

　　目前,澤布替尼在美國(guó)獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥,包括套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血癥(WM)、復(fù)發(fā)/難治性邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL),但實(shí)際上,這三項(xiàng)適應(yīng)癥在美國(guó)新發(fā)淋巴瘤患者中占比并不算太大,而美國(guó)血液瘤最大的細(xì)分適應(yīng)癥實(shí)際上是慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。

　　此前,FDA已經(jīng)受理了澤布替尼用于治療成人CLL/SLL的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng),根據(jù)PDUFA,做出決定的目標(biāo)時(shí)間是2023年1月20日。

　　CLL是全球BTK競(jìng)爭(zhēng)格局中最關(guān)鍵的適應(yīng)癥領(lǐng)域,如果未來(lái)澤布替尼的CLL/SLL適應(yīng)癥在美國(guó)順利獲批,其國(guó)際步伐將有望進(jìn)一步加速。

　　回望競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手阿卡替尼,亦是在CLL/SLL適應(yīng)癥獲批后迅速放量(2019年獲批),從2019年的1.64億美元銷(xiāo)售額提升至2021年的12.38億美元。

　　對(duì)于上半年銷(xiāo)售額不到2.5億美元的澤布替尼來(lái)說(shuō),海外市場(chǎng)的放量才剛剛開(kāi)始,畢竟伊布替尼在全球曾錄得100億美元的銷(xiāo)售。

　　03.百濟(jì)破內(nèi)卷的法寶:全球臨床能力、頭對(duì)頭、出海那些事

　　能夠在海外闖出點(diǎn)名堂的澤布替尼,離不開(kāi)一個(gè)強(qiáng)大而富有全球視野的創(chuàng)造者 —— 百濟(jì)神州。

　　在澤布替尼之前,由于難度大、投入大、風(fēng)險(xiǎn)較高,國(guó)內(nèi)少有企業(yè)直接發(fā)起全球性、頭對(duì)頭的優(yōu)效性研究。

　　為什么沒(méi)有?歸結(jié)于膽識(shí)與眼界、資源、能力的多重障礙:1)早年國(guó)內(nèi)大部分創(chuàng)新藥企管線(xiàn)立項(xiàng)時(shí)以me-too為定位,對(duì)自身管線(xiàn)PK掉進(jìn)口藥物沒(méi)有充分信心,同時(shí)對(duì)出海抱有太多未知的疑慮;2)三期臨床本身花費(fèi)占到藥物管線(xiàn)研發(fā)成本的大頭,如果開(kāi)展頭對(duì)頭,不僅耗時(shí)長(zhǎng),可能讓新藥上市進(jìn)程被延遲,且花費(fèi)投入負(fù)擔(dān)極大;3)全球性頭對(duì)頭臨床往往旨在進(jìn)軍全球市場(chǎng),需要強(qiáng)大的國(guó)際臨床團(tuán)隊(duì),從而在做好臨床設(shè)計(jì)同時(shí)推動(dòng)世界各地臨床研究的進(jìn)行。

　　頭對(duì)頭三期疊加全球多中心臨床,對(duì)于當(dāng)時(shí)充滿(mǎn)太多未知的情況下,走出這一步不僅自身實(shí)力過(guò)硬,還需具備前瞻性的戰(zhàn)略眼光。

　　僅僅澤布替尼ALPINE一項(xiàng)頭對(duì)頭試驗(yàn),就先后在全球入組共652例患者,覆蓋歐洲、美國(guó)、中國(guó)、新西蘭和澳大利亞等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。

　　但這也只是澤布替尼在全球開(kāi)展的25項(xiàng)臨床試驗(yàn)之一,目前澤布替尼擁有廣泛的臨床項(xiàng)目,包括10項(xiàng)注冊(cè)性或注冊(cè)可用臨床試驗(yàn),入組了超過(guò)4500名受試者,其中超過(guò)3600例來(lái)自于中國(guó)以外。

　　看似輕描淡寫(xiě)的簡(jiǎn)單數(shù)字,卻透視了百濟(jì)神州背后的艱辛與優(yōu)秀。

　　澤布替尼從2012年項(xiàng)目立項(xiàng)到當(dāng)前海外市場(chǎng)開(kāi)始放量,已經(jīng)歷了足足10年的時(shí)間。

　　并且,臨床進(jìn)展能夠如此迅捷,離不開(kāi)百濟(jì)神州團(tuán)隊(duì)的實(shí)力與努力。百濟(jì)神州神通過(guò)內(nèi)部團(tuán)隊(duì)管理全球多區(qū)域臨床試驗(yàn),更快招募入組患者,從而能將臨床開(kāi)發(fā)環(huán)節(jié)的時(shí)間和成本降低三分之一。目前百濟(jì)神州擁有一支超過(guò)2500名員工的全球開(kāi)發(fā)和醫(yī)學(xué)事務(wù)團(tuán)隊(duì),在全球超過(guò)45個(gè)國(guó)家和地區(qū)執(zhí)行近80項(xiàng)臨床試驗(yàn),入組了超過(guò)1.6萬(wàn)名受試者,其中一半入組受試者是在中國(guó)以外。

　　近年來(lái),一家又一家的Biotech在FDA鎩羽而歸,代表著FDA正在提出更高的臨床規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn),也勸退了部分心懷僥幸做me-too的藥企。

　　未來(lái)可預(yù)見(jiàn)的是,百濟(jì)神州澤布替尼的ALPINE試驗(yàn)這種“高標(biāo)準(zhǔn)、大規(guī)模、全球化”的頭對(duì)頭,或許將成為創(chuàng)新藥企破除內(nèi)卷競(jìng)爭(zhēng)、檢驗(yàn)研發(fā)實(shí)力的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

　　結(jié)語(yǔ):澤布替尼是百濟(jì)神州完成從研發(fā)創(chuàng)新、商業(yè)化、再到生產(chǎn)全產(chǎn)業(yè)鏈布局的一個(gè)典型案例,隨著這一能力持續(xù)被驗(yàn)證,公司正在加速成長(zhǎng)為真正意義的全球性生物科技企業(yè)。

（責(zé)任編輯：華康）