孕媽媽一滴血或可預(yù)測(cè)胎兒先心病風(fēng)險(xiǎn)

　　如何預(yù)測(cè)胎兒罹患先天性心臟病(以下簡(jiǎn)稱先心病)的風(fēng)險(xiǎn)?也許用孕媽媽的一滴血就可以。

　　復(fù)旦大學(xué)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院合作研究發(fā)現(xiàn)，孕早期母親的血漿蛋白標(biāo)志物可預(yù)測(cè)胎兒先心病的發(fā)生。日前，歐洲分子生物學(xué)組織(EMBO)旗下權(quán)威期刊《恩博分子醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了相關(guān)研究成果。論文共同通訊作者、復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院副院長(zhǎng)丁琛研究員表示，研究團(tuán)隊(duì)未來(lái)將會(huì)在更大范圍的人群中，驗(yàn)證該預(yù)測(cè)模型的效能，并研發(fā)相關(guān)檢測(cè)試劑盒。

　　先心病發(fā)病率高但預(yù)測(cè)困難

　　出生缺陷是許多準(zhǔn)爸媽擔(dān)憂的問(wèn)題之一，嚴(yán)重的出生缺陷甚至?xí)��?dǎo)致嬰幼兒死亡和先天殘疾。目前已知的出生缺陷病種超過(guò)8000種，且病因復(fù)雜，多數(shù)病種的發(fā)病機(jī)制尚不明確。防治出生缺陷始終是世界性難題。

　　先心病是指胎兒時(shí)期心血管發(fā)育異常引起的先天性疾病，其危險(xiǎn)因素包含先心病家族史、心外畸形、孕婦罹患糖尿病、不良妊娠史等�！吨袊�(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2022》顯示，先心病在全國(guó)多地均位居新生兒出生缺陷首位。另一項(xiàng)評(píng)估中國(guó)新生兒先心病檢出率及空間分布特征的分析結(jié)果顯示，全國(guó)新生兒先心病檢出率持續(xù)上升，從1980—1984年的0.201‰上升到2015—2019年的4.905‰。

　　丁琛介紹，目前全球范圍內(nèi)還沒(méi)有很好的預(yù)測(cè)先心病的手段。“一般是在孕媽媽孕中期時(shí)，通過(guò)超聲檢測(cè)評(píng)估孩子的心臟狀況，或等孩子出生后通過(guò)超聲心動(dòng)圖評(píng)估，有的可能還需要使用心導(dǎo)管和心血管造影檢查進(jìn)行診斷。但孩子出生后再發(fā)現(xiàn)先心病為時(shí)已晚，失去了在胎兒階段進(jìn)行早期干預(yù)的機(jī)會(huì)。”丁琛說(shuō)。

　　論文第一作者、復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院博士生殷亞楠介紹，目前的先心病診斷手段也都存在一定的局限性。如胎兒超聲心動(dòng)圖可能會(huì)受到孕婦肥胖程度、超聲設(shè)備的分辨率以及檢測(cè)者的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)等因素影響;多層螺旋CT及X線檢查具有一定的輻射性;磁共振成像耗時(shí)長(zhǎng)等。此外，還有一種手段是利用MicoRNA評(píng)估胎兒心臟健康程度的分子檢測(cè)技術(shù)，但其預(yù)測(cè)效能還不足以廣泛推廣至臨床。

　　血液識(shí)別或成突破口

　　有沒(méi)有一種方法能更早、更快、更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)先心病的風(fēng)險(xiǎn)?基于既往研究經(jīng)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)猜想，孕媽媽的血液里或許藏著這個(gè)問(wèn)題的答案。

　　這一想法的產(chǎn)生與蛋白質(zhì)在人體內(nèi)扮演的角色有關(guān)。“蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的真正執(zhí)行者，人體是否罹患某種疾病，與蛋白質(zhì)密切相關(guān)。而血液中有人體所有類型的蛋白，細(xì)胞的新生、衰老、死亡、分裂等都與血液緊密相連。因此通過(guò)血液可以檢測(cè)到器官的特定蛋白。”丁琛說(shuō)。

　　在臨床上，這樣的例子有很多。比如，當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、中毒、壞死等時(shí)，會(huì)造成肝細(xì)胞的受損，肝細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶便會(huì)釋放到血液里，使血清轉(zhuǎn)氨酶升高。

　　目前一些研究發(fā)現(xiàn)，母親體內(nèi)的內(nèi)環(huán)境變化以及血液中各種蛋白質(zhì)濃度或活性的改變，有可能影響到胎兒心臟的發(fā)育。同時(shí)，胎兒心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育缺陷，也可能反映在母體外周血的蛋白質(zhì)組成中。“因此，檢測(cè)母親孕早期的血液中蛋白構(gòu)成的變化，可能有助于建立一種客觀的診斷方法，進(jìn)一步完善先心病宮內(nèi)的早期診斷，提高先心病的預(yù)測(cè)效能。”殷亞楠說(shuō)。

　　基于以上假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)招募了207名孕婦開展病例對(duì)照研究，其中包括104名生產(chǎn)過(guò)先心病患兒的母親作為病例組，以及103名生產(chǎn)過(guò)健康嬰兒的母親作為健康對(duì)照組。研究團(tuán)隊(duì)拿到了兩組人群妊娠早期(10—12周孕齡)采集的血漿樣本，通過(guò)回顧性研究對(duì)這些樣本進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析。

　　結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病例組及對(duì)照組之間存在顯著差異。研究團(tuán)隊(duì)使用機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立了一個(gè)高靈敏度且具有特異性的蛋白質(zhì)組合模型作為診斷工具，該模型的靈敏度和特異性都在90%以上。一系列測(cè)算研究表明，該模型有較好的診斷價(jià)值。論文共同通訊作者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院孫錕教授認(rèn)為，這項(xiàng)工作為先心病研究者提供了非常有價(jià)值的蛋白質(zhì)組學(xué)資源，有助于進(jìn)一步探索先心病發(fā)病機(jī)制，并為潛在的治療策略提供線索。

　　預(yù)測(cè)模型還需驗(yàn)證完善

　　目前，上述預(yù)測(cè)模型涉及數(shù)十種蛋白質(zhì)組、數(shù)千種蛋白。由于涉及蛋白質(zhì)種類很多，直接將這個(gè)模型應(yīng)用于臨床的話，預(yù)測(cè)成本太高。

　　丁琛說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)接下來(lái)的重點(diǎn)研究方向，就是把蛋白質(zhì)標(biāo)志物從數(shù)千種上百種，降低到幾種甚至一兩種，從而實(shí)現(xiàn)在不降低預(yù)測(cè)效能的情況下，通過(guò)少數(shù)幾種標(biāo)志物就可進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，推動(dòng)這一成果應(yīng)用于臨床。

　　研究團(tuán)隊(duì)希望將來(lái)預(yù)測(cè)胎兒先心病的風(fēng)險(xiǎn)，就像通過(guò)人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測(cè)懷孕一樣，簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確、高效。“當(dāng)然，這還有很長(zhǎng)的路要走，急不來(lái)。”丁琛表示，將研究成果推廣到臨床前，還要從兩方面進(jìn)行突破。首先，需要大量樣本和長(zhǎng)期的時(shí)間對(duì)現(xiàn)有預(yù)測(cè)模型進(jìn)行驗(yàn)證和完善。其次，在完善模型之后，還需要有經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)展開臨床方面的研究，如招募有效的志愿者，進(jìn)行前瞻性、大隊(duì)列的研究設(shè)計(jì)。

　　丁琛說(shuō)：“因?yàn)槲覀兊难芯拷Y(jié)果最終將影響醫(yī)療決策，因此，一定要非常嚴(yán)肅認(rèn)真進(jìn)行驗(yàn)證，按照科學(xué)規(guī)律開展前瞻性、多中心的臨床試驗(yàn)。要通過(guò)嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)研究篩選出用于預(yù)測(cè)胎兒先心病的標(biāo)志物，讓這個(gè)預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確率提高并經(jīng)得起考驗(yàn)。”

　　殷亞楠介紹，接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在更大范圍的人群中驗(yàn)證該模型的效能，進(jìn)一步研究蛋白質(zhì)組模塊與先心病表型亞組的匹配現(xiàn)象，并對(duì)發(fā)現(xiàn)的共同蛋白質(zhì)組學(xué)特征進(jìn)行機(jī)制研究。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃推動(dòng)研發(fā)相關(guān)檢測(cè)試劑盒，助力實(shí)現(xiàn)“滴血識(shí)別”的可能，降低單次檢測(cè)成本并提高其可及性，提升我國(guó)先心病篩查的能力。

　　此外，丁琛特別說(shuō)明，這個(gè)模型是用于預(yù)測(cè)先心病風(fēng)險(xiǎn)，而不是用來(lái)診斷疾病。研究的本意是預(yù)測(cè)到先心病風(fēng)險(xiǎn)后，通過(guò)早期積極的、科學(xué)合理的干預(yù)來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)，讓胎兒更健康，而不是放棄這個(gè)胎兒。“我們認(rèn)為，哪怕風(fēng)險(xiǎn)是存在的，也可以通過(guò)干預(yù)將風(fēng)險(xiǎn)降到最低，甚至逆轉(zhuǎn)不良結(jié)局。”丁琛說(shuō)。

（責(zé)任編輯：華康）