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嗜肺軍團(tuán)菌是導(dǎo)致人類軍團(tuán)病的致病菌。它會(huì)感染肺巨噬細(xì)胞，在宿主細(xì)胞內(nèi)形成獨(dú)特的膜泡結(jié)構(gòu)，進(jìn)而生存和繁殖。
日前，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院教授朱永群課題組、生命科學(xué)學(xué)院研究員周艷課題組和北京大學(xué)研究員劉小云課題組，聯(lián)合在嗜肺軍團(tuán)菌體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種全新的細(xì)菌“毒素”——效應(yīng)蛋白LnaB。研究人員發(fā)現(xiàn)，效應(yīng)蛋白LnaB一方面能主動(dòng)清理宿主細(xì)胞內(nèi)的有害分子，幫助宿主細(xì)胞維持正常生理過程;另一方面可抑制宿主細(xì)胞對細(xì)菌的免疫防御反應(yīng)，避免嗜肺軍團(tuán)菌被宿主細(xì)胞攻擊。
“細(xì)菌用同一種效應(yīng)蛋白來承擔(dān)兩個(gè)不同的角色和功能，這很少見。”朱永群說，這種“綿里藏針”的策略讓細(xì)菌贏得了和宿主細(xì)胞短暫共存的時(shí)間，有利于它的生存和繁殖。相關(guān)研究論文刊登在國際學(xué)術(shù)期刊《自然》上。
蛋白質(zhì)翻譯后修飾通常是指細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的側(cè)鏈上被添加或改變了一個(gè)小小的化學(xué)基團(tuán)的過程。人類至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)百種蛋白質(zhì)翻譯后修飾的方式，比如泛素化、乙酰化、甲基化等。朱永群介紹，如果說蛋白質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)執(zhí)行具體功能的機(jī)器，那么這些“機(jī)器”能發(fā)揮功能，往往與它們擁有的蛋白質(zhì)翻譯后修飾的種類密切相關(guān)。
2016年以來，全球多個(gè)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，嗜肺軍團(tuán)菌能通過非典型泛素化過程促進(jìn)嗜肺軍團(tuán)菌膜泡的成熟。“這個(gè)過程中有一個(gè)副產(chǎn)物——磷酸核糖化泛素分子。”朱永群說，他們在2017年發(fā)現(xiàn)這個(gè)副產(chǎn)物對人體細(xì)胞具有毒性，按理說會(huì)使宿主細(xì)胞快速死亡。
課題組猜測，嗜肺軍團(tuán)菌中可能存在特殊的效應(yīng)蛋白，能夠消除這個(gè)具有毒性的泛素分子，或者對泛素分子進(jìn)行其他類型修飾，有利于該菌與宿主細(xì)胞短期共存。通過一系列體外和體內(nèi)篩選實(shí)驗(yàn)，課題組最終將目光鎖定在效應(yīng)蛋白LnaB上。
“效應(yīng)蛋白LnaB能幫宿主細(xì)胞‘解毒’，這是通過一種非常特殊的修飾過程實(shí)現(xiàn)的。”朱永群解釋，這一蛋白其實(shí)是一種獨(dú)特的腺苷酸化酶。它會(huì)對具有細(xì)胞毒性的磷酸核糖化泛素分子的磷酰基進(jìn)行腺苷酸化修飾，從而生成ADP-核糖基化泛素分子，然后再由效應(yīng)蛋白MavL水解成為無毒、天然的泛素分子。
“我們發(fā)現(xiàn)的這類靶向磷�；南佘账峄揎�，打破了腺苷酸化只發(fā)生在蛋白質(zhì)氨基酸殘基上的認(rèn)知。”朱永群說。
LnaB如何能抑制細(xì)胞的免疫反應(yīng)，破壞宿主細(xì)胞的免疫力?
朱永群說，在感染過程中，LnaB對宿主細(xì)胞內(nèi)至關(guān)重要的Src家族激酶進(jìn)行蛋白質(zhì)修飾，會(huì)產(chǎn)生一個(gè)全新的二磷酸腺苷酸化修飾。激酶是一類具有重要生物學(xué)功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。被LnaB作用后的Src家族激酶喪失了活性，不能開啟下游磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制了宿主細(xì)胞的免疫信號(hào)通路。
周艷說，LnaB是迄今為止唯一被鑒定出來，可以直接修飾Src家族激酶活化環(huán)上磷酸化酪氨酸殘基的細(xì)菌毒力因子。通過同源搜索，研究人員鑒定出162個(gè)LnaB同源蛋白。它們廣泛分布于20多個(gè)不同菌屬中，說明這種特殊的腺苷酸化修飾可能是病原菌中一種普遍的致病機(jī)制。
朱永群認(rèn)為，Src家族激酶在腫瘤、心血管病、自身免疫性疾病等多種人類疾病中發(fā)揮重要作用，因此，針對LnaB的獨(dú)特活性進(jìn)行開發(fā)，可助力相關(guān)疾病治療。同時(shí)，進(jìn)一步研究LnaB家族效應(yīng)蛋白的功能，可為病原菌效應(yīng)蛋白研究開辟新方向。
（責(zé)任編輯：華康）
