脂質(zhì)納米顆粒有望“大顯身手”

　　在應(yīng)對新冠肺炎的鏖戰(zhàn)中，脂質(zhì)納米顆粒(LNP)發(fā)揮了重要作用且引發(fā)極大關(guān)注。英國《自然》雜志網(wǎng)站2月22日報道指出，除用于研制新冠疫苗，LNP還可應(yīng)用于治療癌癥等疾病，不過科學(xué)家們?nèi)悦媾R著降低其毒性，以及將其輸送到人體內(nèi)合適器官等難題。

　　小塊頭 大用途

　　LNP將小分子輸送到人體內(nèi)，其輸送的最著名的“貨物”是信使核糖核酸(mRNA)，后者是一些新冠疫苗的關(guān)鍵成分。一旦進(jìn)入人體內(nèi)，LNP會通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)體，并釋放到細(xì)胞質(zhì)中。

　　Acuitas公司為輝瑞開發(fā)的mRNA新冠疫苗研制LNP，該公司高級科學(xué)家芭芭拉·梅稱，新冠疫情加速了人們對LNP的認(rèn)知、關(guān)注和接受程度。接下來，科學(xué)家可能會研發(fā)針對其他傳染病(如艾滋病或瘧疾)或非傳染性疾病(如癌癥)的LNP-mRNA疫苗。而且，LNP的運(yùn)載潛力并不僅局限于mRNA，它可運(yùn)載不同類型的載體，將在多個治療領(lǐng)域大顯身手。

　　超越mRNA疫苗

　　LNP領(lǐng)域目前最令人興奮的方向是基因編輯。

　　LNP可攜帶基因編輯機(jī)制，如Cas9 mRNA或引導(dǎo)RNA等進(jìn)入細(xì)胞，這使LNP能用作基因治療遞送系統(tǒng)。目前，有一種基于LNP的CRISPR-Cas9候選療法正在開展臨床試驗，其靶向肝臟中的PCSK9基因，旨在治療家族性高膽固醇血癥。其他基因療法還包括利用LNP在囊性纖維化患者體內(nèi)操縱CFTR基因，或用于治療罕見遺傳疾病。

　　LNP的另一個潛在應(yīng)用是免疫治療。使用嵌合抗體受體(CAR)對T細(xì)胞或自然殺傷(NK)細(xì)胞等淋巴細(xì)胞進(jìn)行基因修飾已被證明對血癌有用。這一過程通常會從患者血液中提取淋巴細(xì)胞，對其進(jìn)行編輯以表達(dá)CAR，然后將其重新輸回患者血液內(nèi)。但LNP可讓CAR mRNA穿梭到標(biāo)靶淋巴細(xì)胞，從而在體內(nèi)表達(dá)所需的CAR。體內(nèi)研究證明這一過程能對小鼠T細(xì)胞起作用，相關(guān)研究刊發(fā)于《科學(xué)》雜志。

　　ProMab生物技術(shù)公司2022年9月在CAR-TCR峰會上展示了初步數(shù)據(jù)，涉及LNP將CAR mRNA引導(dǎo)至NK細(xì)胞，然后殺死靶細(xì)胞。研究人員稱，RNA-LNP是一項激動人心的新技術(shù)，可用于輸送CAR和對付癌癥的雙特異性抗體。

　　LNP還可輸送小干擾RNA(siRNA)。例如，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的第一種siRNA藥物patisiran，使用LNP遞送針對名為轉(zhuǎn)甲狀腺素的基因產(chǎn)物的siRNA，后者通過抑制轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的產(chǎn)生來治療一種淀粉樣變。

　　降低毒性 提高療效

　　不過，科學(xué)家們指出，為使LNP能充當(dāng)最佳載體，他們?nèi)孕枰�進(jìn)行大量研究。主要挑戰(zhàn)之一是：與用于研制疫苗相比，LNP用于基因療法和其他常規(guī)療法時需要更高劑量，高劑量LNP會引發(fā)細(xì)胞的毒性反應(yīng)，因此降低LNP的毒性成為當(dāng)務(wù)之急。

　　有不同方法可降低LNP治療的毒性。一是通過研究脂質(zhì)如何影響毒性。以色列特拉維夫大學(xué)納米醫(yī)學(xué)實驗室主任丹·皮爾一直在開發(fā)一系列新脂質(zhì)，這些脂質(zhì)具有生物降解性更強(qiáng)、免疫原性更低等特點(diǎn)。他相信，免疫原性更低的脂質(zhì)對治療效果會更好。

　　這也將有助于LNP更有效地交付“貨物”。目前影響LNP遞送效率的一個障礙是：當(dāng)LNP被細(xì)胞吸收且并沒有完全釋放到其目標(biāo)中時，它們往往會被困于細(xì)胞的核內(nèi)體中。美國卡耐基梅隆大學(xué)教授凱瑟琳·懷特黑德認(rèn)為，提升核內(nèi)體逃逸能力對未來幾代LNP至關(guān)重要，逃逸能力越強(qiáng)，使用的LNP劑量就越低，從而能大幅減少毒副作用。

　　到達(dá)正確的器官

　　影響LNP大展拳腳的另一個障礙是讓其能到達(dá)身體不同部位。LNP一般會轉(zhuǎn)移到肝臟，但對于靶向基因治療等應(yīng)用，有必要將其引導(dǎo)到肺、腎或腦等其他器官。

　　研究人員稱，要防止LNP在肝臟積聚，也要將其引導(dǎo)到特定位置，如它們需要穿過血腦屏障才能在大腦中發(fā)揮作用。

　　目前有不同團(tuán)隊在嘗試不同方式，但還沒有明確的答案。一些小組正在研究LNP中的脂質(zhì)如何影響其對不同器官的靶向性;另一些小組則在探索在LNP表面添加靶向配體以幫助它們與特定細(xì)胞結(jié)合。

　　研究人員指出，如果能讓LNP繞過肝臟，進(jìn)入肺或脾臟等其他器官，那么這將顯著增加其治療潛力。

　　LNP-mRNA新冠疫苗廣泛應(yīng)用的一個障礙是需要將其保存在極低溫度下，而熱穩(wěn)定LNP能在室溫下保持穩(wěn)定。耐熱配方對改變mRNA疫苗和療法的前景至關(guān)重要。

（責(zé)任編輯：華康）