病例解讀：高危多發(fā)性骨髓瘤干細(xì)胞移植后髓外復(fù)發(fā)的新藥治療

　　【病例介紹】：

　　本期病例為一37歲男性多發(fā)性骨髓瘤患者，具體分型分期為：IgA-κ型，ISS分期III期，DS分期III期B組，且為1q21擴增、t(14;16)，t(4;14);del(13q14)RB1基因缺失，R-ISS III期高危患者。經(jīng)誘導(dǎo)化療4療程后達(dá)到VGPR，并行自體造血干細(xì)胞移植(Auto-HSCT)，移植后療效達(dá)到sCR，但后續(xù)未規(guī)律維持治療。Auto-HSCT后7月疾病復(fù)發(fā)，并出現(xiàn)新的髓外病灶。使用了VCD誘導(dǎo)治療后進一步使用塞利尼索聯(lián)合泊馬度胺+地米治療達(dá)到PR。

　　【一般情況】：

　　患者謝某，男性，37歲

　　主訴：腰骶部疼痛20余日，加重半月。

　　現(xiàn)病史：2022年1月因“腰骶部疼痛20余日，加重半月”至骨科就診，查體：重度貧血貌，精神狀態(tài)差，虛弱，腰骶部疼痛。ECOG 3分。檢查提示重度貧血、球蛋白異常升高轉(zhuǎn)血液內(nèi)科進一步診治。

　　【輔助檢查】：

　　血常規(guī)：WBC 6.05G/L，Hb 49g/L，PLT313G/L。

　　生化：總鈣 3.09mmol/L;eGFR 28.8，肌酐282μmo/L，尿酸794μmol/L，球蛋白 118.2g/L，白蛋白 23.2g/L，LDH 108.8IU/L，β2微球蛋白：20.7mg/L。

　　體液免疫指標(biāo)：IgA82.90g/L，尿κ輕鏈40.10mg/L。

　　血清免疫固定電泳：IgA(+)、κ鏈(+);尿液免疫固定電泳：IgA(+/-)、κ鏈(+/-)。

　　胸腰椎CT：多椎體骨質(zhì)破壞，符合骨髓瘤表現(xiàn)。

　　骨髓形態(tài)：漿細(xì)胞占76.0%，原幼漿73.5%，漿細(xì)胞骨髓瘤。

　　流式：惡性單克隆漿細(xì)胞14.41%。

　　FISH：1q21擴增;t(14;16)，t(4;14);del(13q14)RB1基因缺失。

　　【病例診斷】：多發(fā)性骨髓瘤(IgA-κ，B型，高危)

　　DS分期：III期B組

　　ISS分期：III期

　　ISS分期：III期

　　【高危因素】：1q21擴增;t(14;16)，t(4;14);del(13q14)RB1基因缺失。

　　【治療經(jīng)過】：

　�、俚谝粇四療程：

　　IAD(伊莎佐米、多柔比星脂質(zhì)體、地塞米松)

　　四療程后M蛋白由13.15g/L下降到1.81g/L

　　復(fù)查骨髓：骨髓增生減低，成熟細(xì)胞為主。流式MRD：陰性。

　　療效評估：VGPR

　�、贏uto-HSCT：

　　2022-07-20馬法蘭200mg/m2預(yù)處理后回輸自體造血干細(xì)胞

　　隨訪M蛋白(-);血清尿液免疫固定電泳均(-)骨髓MRD(-)。

　　療效評估：sCR

　　這之后患者未規(guī)律復(fù)診，未用藥維持治療

　　③Auto-HSCT后7月復(fù)發(fā)：

　　全身骨痛、乏力、右眼球突出伴脹痛，ECOG4分。

　　輔助檢查：血紅蛋白22(g/L)，肌酐365(umo/L)。FLC：血κ7764.55mg/L，κ/λ：692Ratio

　　骨髓形態(tài)：骨髓增生減低。MRD：3.11%。

　　2023-03-04顱腦CT：右側(cè)顳部、眼眶、蝶竇、顴骨內(nèi)側(cè)不規(guī)則腫塊，鄰近右側(cè)顆骨、蝶骨、右眼臟外側(cè)壁、蝶軍壁及左側(cè)巖骨尖骨質(zhì)破壞，可符合骨髓瘤。

　　03-07PET-CT：全身多發(fā)骨質(zhì)密度改變，右側(cè)顳部-眼眶蝶竇-顱底腫塊，左側(cè)眼上直肌、雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，雙側(cè)頸部、全身皮下及肌間隙多發(fā)軟組織影，兩肺多發(fā)實性結(jié)節(jié)，雙側(cè)胸膜多發(fā)增厚，胰腺腫脹，雙側(cè)頸部V區(qū)及右側(cè)腋窩、胰周及盆腔腫大淋巴結(jié)，以上均代謝活躍，考慮浸潤。

　　2023-03-08 VCD化療

　　2023-03-17塞利尼索40mg,2次/周+泊馬度胺3mg d1-21+地塞米松40mg d1,8,15,22。3周為一療程。

　　治療后復(fù)查：血紅蛋白62(g/L)，肌酐191(umo/L)。M蛋白1.74g/L;FLC：血κ503mg/L，κ/λ：31Ratio

　　骨髓形態(tài)：骨髓增生減低，漿細(xì)胞4%，幼漿4%。MRD：4.65%。

　　療效評估為PR。

　　

　　

　　

　　

　　【治療體會】：

　　多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種惡性漿細(xì)胞病，產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白，侵犯并破壞鄰近的骨組織[1]。近年來隨著新藥的廣泛應(yīng)用Auto-HSCT的開展，MM的預(yù)后得到了極大的改善。目前報道的不同新藥聯(lián)合化療的治療有效率為80%~95%，完全緩解率為15%~50%。對于50歲以下患者新藥聯(lián)合Auto-HSCT，其10年存活率可超過40%[2]。盡管患者獲得了較好的療效，并延長生存期，但幾乎所有患者會在疾病進程中復(fù)發(fā)，MM仍不可治愈。今后的挑戰(zhàn)更主要的在于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)患者的新藥選擇。塞利尼索作為目前首款且是唯一一款被FDA批準(zhǔn)的口服核輸出蛋白(XPO1)抑制劑，用于治療R/R MM，發(fā)揮出顯著的療效，為患者帶來更好的獲益[3]。

　　在第28屆歐洲血液學(xué)會(EHA)收錄的3項塞利尼索在MM領(lǐng)域的探索研究[4-6]，其中研究報道，在R/R MM患者中，塞利尼索(60mg，每周一次)聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松(XPD-60)的客觀緩解率(ORR)為65%，中位無進展生存期(PFS)為10.9個月，口服塞利尼索聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療R/R MM患者具有良好療效[5]。塞利尼索聯(lián)合方案治療多發(fā)性骨髓瘤合并髓外病變(EMD)的研究[6]，報道了對16例漿細(xì)胞瘤進行隨訪評估，觀察到9例患者細(xì)胞外浸潤病變完全消失或縮小，提示塞利尼索對治療漿細(xì)胞瘤或EMD具有臨床活性。

　　此例患者屬于伴有1q21擴增的高�；颊撸�前期經(jīng)一線方案治療后達(dá)到VGPR，Auto-HSCT后達(dá)到sCR，但該患者依從性原因未維持治療，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。經(jīng)使用塞利尼索聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療后髓外病灶明顯消退，提示塞利尼索對治療骨髓瘤髓外病變具有較好的療效。

　　參考文獻：

　　1.中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會/中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會. 中華內(nèi)科雜志 2022年 5月第 61卷第 5期.

　　2.SVincentRajkumar.Multiple myeloma: 2020 update on diagnosis, risk-stratification and management .Am J Hematol. 2020 May;95(5):548-567.

　　3.Podar K, Shah J, Chari A, etc. Selinexor for the treatment of multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother. 2020 Mar;21(4):399-408.

　　4.Chunyan Sun, et al. Abstract P974. 2023 EHA.

　　5.Juan Du, et al. Abstract: PB2138. 2023 EHA.

　　6.Yuping Zhong, Abstract: PB2096. 2023 EHA.

　　【專家檔案】

　　

　　南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液科主任、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師、留美博士后。教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才。

　　【學(xué)術(shù)任職】中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會委員;中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會常委;中國研究型醫(yī)院學(xué)會血液病精準(zhǔn)診療專業(yè)委員會常委;廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會血液病學(xué)專業(yè)委員會主任委員;廣東省女醫(yī)師協(xié)會第五屆理事會副會長;廣東省女醫(yī)師協(xié)會血液病學(xué)專業(yè)委員會主任委員;廣東省醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會第二屆委員會副主任委員;廣東省免疫學(xué)會臨床免疫學(xué)專業(yè)委員會副主任委員;廣東省藥學(xué)會第十七屆理事會血液科用藥專家委員會常委;廣東省抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會第五屆委員會常委;Frontiers in Pharmacology審稿編委;Experimental Hematology & Oncology審稿專家。

　　【專業(yè)擅長】主要研究方向為白血病耐藥機制及腫瘤生物治療。在單倍體相合造血干細(xì)胞移植、惡性血液病的精準(zhǔn)診斷以及惡性腫瘤的分子靶向及免疫細(xì)胞治療方面造詣深厚。擅長難治復(fù)發(fā)白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等惡性血液病的個體化免疫和分子靶向治療。

　　【科研成就】承擔(dān)國家級、省市級科研項目20余項;申請專利14項，已授權(quán)國家發(fā)明專利10項、美國發(fā)明專利1項;在國內(nèi)外期刊發(fā)表論文100多篇，其中Nature Nanotechnology、Nature Biomedica lEngineering、Proc Natl Acad Sci USA 等重要SCI雜志收錄60余篇;獲軍隊科技進步二等獎1項，廣東省科技進步三等獎1項，廣東醫(yī)學(xué)科技二等獎1項，中國女醫(yī)師協(xié)會“五洲女子科技獎”1項，美國亞利桑那州立大學(xué)博士后科研獎1項。

　　【出診時間】

　　每周一上午名醫(yī)門診(門診七樓)

　　每周二上午血液科門診(門診二樓)

　　

　　南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師，碩導(dǎo)，科室副主任，廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才。

　　【學(xué)術(shù)任職】中國研究型醫(yī)院學(xué)會血液病精準(zhǔn)診療專業(yè)委員會青年委員;廣東省女醫(yī)師協(xié)會血液病學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員;廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會血液病分會常務(wù)委員;廣東省免疫學(xué)會血液免疫學(xué)專業(yè)委員會委員;廣東省醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會造血干細(xì)胞移植及細(xì)胞免疫治療專業(yè)組委員;廣州市醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會委員。

　　【出診時間】

　　周四(上午)血液科門診(門診2樓)

　　周四(下午)名醫(yī)門診(門診7樓)

（責(zé)任編輯：華康）